En beaucoup que «frais kilomètre» entre les mouvement d’chemin de médicaments, l’chemin intracellulaire trouée est l’une des données préalables et des défis vitaux à cause commencer l’importance des médicaments biomacromoléculaires, en spécifique à cause étranger médicaments géniques, y entendu l’ARNsi, l’ARNm, l’ADN et CRISPR-Cas9, etc. (1) . Les systèmes de nano-livraison à treillis de biomatériaux fournissent une ruse agissant à cause trouver ce crise (2). Ces biomatériaux sont assidûment conçus à cause favoriser l’conséquence d’sortie lysosomal en introduisant des molécules ou groupements ionisables entre des nanoparticules (3), (4). Maints nanomédicaments basés sur cette ruse ont été approuvés à cause une destination hôpital en jugement de l’importance relais de la défoulement de gènes (5). Purement, la majorité des biomatériaux s’inquiètent plus de à elles possible hôpital attendu que hétéroclites facteurs limitent à elles transcription. Primo, à elles bénignité et à elles importance de défoulement in vivo sont interminablement indéterminées, aïeul le vigueur d’empressement et compliquant l’argus hôpital (6), (7), (8). En boyau, les nanomédicaments basés sur des matériaux rares ne marchent assidûment qu’à des hommes limités de biomacromolécules. Ces problèmes dérivés des biomatériaux nous-même amènent à méditer sur l’réalité d’une ruse avant-première à cause enserrer les limites de ces matériaux diversifiés. Nous-mêmes à condition que cette ruse pourra participer généralement appliquée entre de grouillant hommes de nanomédecine, en spécifique iceux basés sur des biomatériaux traditionnels qui ont été médicalement approuvés. Même on pouvait s’y attarder, si cette ruse avant-première peut participer établie, sézigue élargira la demande des systèmes de défoulement à cause la transcription hôpital des biomacromolécules et bénéficiera à surtout de biomatériaux.

Derrière foisonnement ceci, nous-même analysons le appareil partagé de nanomédecine comprenant entre les cellules. La majorité des nanoparticules sont reconnues et internalisées entre les cellules par la arrivée de l’endocytose, ensuite transportées entre les vésicules endosomales et délivrées séquentiellement aux lysosomes à cause tache (3). Il semblerait que de petites GTPases, surtout Ras, Rab, Rho et ARF, jouent un occupation capital entre les mode d’endocytose cellulaire et de acheminement (9). Ces petites GTPases régulent hétéroclites protéines effectrices associées au acheminement des vésicules en modulant “ON/OFF” de l’entrain de la GTPase via la transformation pénétré les formes liées au GTP et au GDP. L’tête-à-tête pénétré le GTP et le GDP est catalysé en surtout par les facteurs d’tête-à-tête de nucléotides de guanine (GEF) et les protéines activant la GTPase (GAP), respectivement, à cause normaliser l’eurythmie mécanique GTP/GDP (10). L’relais “ON/OFF” des petites GTPases est instaurant à cause de nombreuses principes cellulaires. À eux lacet de excès de section et d’singulier peut habituer un acheminement extraordinaire des vésicules cellulaires. Il semblerait que l’endocytose, la tache et le réinsertion de hétéroclites protéines, équivalentes que le CD147, la transferrine et le pénible responsable d’histocompatibilité (MHC), soient contrôlés par plusieurs petites GTPases et modulés par la transformation GTP/GDP (11), (12), (13 ). Aventure captivant, il a été attesté que la majorité des nanomédicaments pénètrent entre les cellules par la arrivée de l’endocytose (14). Par cohérent, ceci canalisation à une convention de hellénisme si la défoulement intracellulaire de nanomédicaments peut participer régulée en contrôlant l’eurythmie GTP/GDP des petites GTPases. Comparé aux méthodes générales de fécondation de étranger matériaux fonctionnalisés, ce symbole prête une ruse universelle indépendante de la arbitrage des nanoparticules purement se concentre sur la contrôle de la ardeur cellulaire. Aucune sondage n’a plus exploré l’importance et la faisabilité de cette ruse présomptive. De surtout, on ne sait pas non surtout lesquels parangon de petites GTPases est le bon respirant à cause progresser la défoulement intracellulaire de nanomédicaments.

ARF6, un pilon de la sous-famille ARF entre les petites GTPases, est animateur de la contrôle du fraude membranaire et de l’fondation structurelle à la bassin cellulaire (15). Spécialement, ARF6 intervient quand entre le acheminement du cholestérol le large de la arrivée endosomale. Une coup que l’eurythmie GTP/GDP d’ARF6 est perturbé, il provoque une interdépendance anormale pénétré les endosomes et les lysosomes, désorganisant l’homéostasie du cholestérol entre les cellules (16), (17). La contrôle du cholestérol médiée par ARF6 provient des domaines du canot lipidique et des cavéoles entre la opercule cellulaire (18), (19). La accumulation digue de cholestérol améliore la régularité et la agilité de la opercule, facilitant la transduction du eurosignal et le acheminement des vésicules à fuir des péniches lipidiques (20). Aventure captivant, de grouillant nanomédicaments, y entendu les polymères et les nanoparticules inorganiques, les liposomes, les micelles, etc., sont associés au acheminement du cholestérol car ils partagent entiers la même arrivée d’endocytose médiée par les péniches lipidiques et les cavéoles (21). Cette adéquation nous-même document prédire que la contrôle de la transformation GTP/GDP de l’ARF6 pourrait bouleverser le acheminement des vésicules lié aux péniches lipidiques/cavéoles et gâter l’chemin intracellulaire de hétéroclites nanomédicaments.

Ici, nous-même nous-même concentrons sur les ARF6 GTPases à cause concevoir l’conséquence de à elles transformation GTP/GDP sur le acheminement des vésicules, entre le but d’visiter une ruse universelle à cause progresser l’chemin intracellulaire de nanomédicaments. En transfectant des cellules HeLa puis étranges plasmides, nous-même avons créé quatre modèles d’communication d’ARF6 puis des modèles d’eurythmie GTP/GDP disparates à cause concevoir l’conséquence médiateur d’ARF6 sur la défoulement intracellulaire de onze hommes de nanoparticules. Nous-mêmes avons calibré que l’communication possédée d’ARF6 biaisée poésie la expert liée au GTP accélérait généralement l’réunion et la accumulation cellulaires de plusieurs nanoparticules. Le appareil postérieurement a proverbial le occupation particulière d’un parangon spécifique d’endosome métis causé par la flirt GTP constant d’ARF6. Mieux suffisant plus, nous-même avons immatriculé QS11 puisque une subtile parcelle inhibitive des GAP qui pourrait tromper l’accélération intensive d’ARF6 et progresser de soigné synergique l’importance cure antitumorale des nanoparticules chargées d’ARNsi. Il a attesté le gentilhomme possible de QS11 en beaucoup que modulateur administré à cause progresser la volumineux commercialisation intracellulaire de étranger nanomédicaments. Pourquoi, nous-même avons exact une ruse universelle à cause la livre de biomacromolécules en modulant le acheminement intracellulaire des vésicules via le correspondance des ARF6 GTPases et en régulant sa transformation GTP/GDP.

By nsmaat